У класичних випадках аутосомно-рецесивного успадкуваннягенотип батьків хворих має вигляд Аа х Аа (де а – рецесивний мутантний ген А – домінантний нормальний ген).
Такий тип успадкуванняхарактерний для хвороби Фрідрейха, гепатолентикулярної дегенерації, спінальної аміотрофії Вердніга-Гофманаї Кугельберга-Веландер, атаксії-телеангіектазії та ряду інших моногенних захворювань нервової системи.
При проведенні генеалогічного аналізуу сім'ях з передбачуваним аутосомно-рецесивним типом спадкування слід брати до уваги одну важливу обставину. Як було зазначено вище, відповідно до менделівських законів частка сибсів, уражених аутосомно-рецесивним захворюванням, повинна становити близько 1/4 від загальної кількості дітей у поколінні. Оскільки для сучасної структури сімей характерно порівняно невелика кількість дітей (1-3 дитини), у більшості випадків аутосомно-рецесивні хвороби виявляються у вигляді поодиноких (снорадичних) випадків, і спадково-сімейний характер захворювання буває очевидним далеко не завжди. У такій ситуації відсутність сімейного анамнезу не знімає питання про генетичну природу хвороби і не виключає 25% ризик появи її повторних випадків при народженні інших дітей у цієї батьківської пари.
Ще одне джерело помилокв оцінці даного типууспадкування проілюстровано на рис. 10 на прикладі великої родини з аутосомно-рецесивною м'язовою дистрофією, обстеженою нами в одному з гірських ізолятів Північного Кавказу. У цій високоінбредної сім'ї захворювання спостерігається у 12 родичів із трьох різних поколінь, що, здавалося б, суперечить моделі аутосомно-рецесивного успадкування. ()проте в жодному разі в даному родоводі немає прямої передачі хвороби від батьків дітям, а в межах кожної конкретної батьківської пари характер сегрегації підпорядковується всім закономірностям, характерним для аутосомно-рецесивної патології. Таким чином, сам по собі факт наявності хвороби в кількох поколіннях великого родоводу не виключає аутосомно-рецесивний тип успадкування, і ключовим ознакою тут є маніфестація симптомів у частини потомства (-25%) при клінічно здорових батьках, які є облігатними гетерозиготними.
Правило про відсутностіпрямої передачі аутосомно-рецесивної хвороби в наступне покоління має рідкісні винятки: таке буває можливим у ситуації, коли хворий одружується або з іншим хворим з тим самим захворюванням (тип шлюбу аа х аа), або з гетерозиготним носієм мутації в тому ж гені ( аа х аА). У першому випадку всі діти успадкують дві копії мутантного гена і будуть хворими, у другому випадку захворіє половина дітей.
Приклад представлений на малюнку(Показаний родовід сім'ї, що спостерігалася нами, обтяженою хворобою Фрідрейха).
У цій сім'ї хворий батько (III-1) вступив до кровноспорідненийшлюб із троюрідною сестрою, що є гетерозиготним носієм мутантної хромосоми, успадкованої від загального предка (носійство мутації підтверджено при ДНК-дослідженні). Через війну захворювання маніфестувало в батька та трьох його дітей, тобто. у 2 послідовних поколіннях. Такий особливий характер передачі аутосомно-рецесивного захворювання називається псевододомінантним. На відміну від істинного аутосомно-домінантного типу передачі хвороби при псевдодомінантному наслідуванні хвороба реєструється зазвичай лише у 2 поколіннях і не торкається серії послідовних поколінь та бічних гілок родоводу. Ще однією ознакою псевдодомінантного успадкування є те, що воно найчастіше має місце у випадках кровноспоріднених шлюбів, оскільки у відповідних сім'ях частота носія мутантного рецесивного гена серед родичів значно вища за загальнопопуляційну. Накопець, при псевдодомінантному наслідуванні число уражених сибсів у кожному поколінні більше звичайної аутосомно-рецесивного успадкування цифри 25%.
Під типом успадкування зазвичай розуміють успадкування тієї чи іншої ознаки залежно від того, в аутосомній або статевій хромосомі розташовується визначальний його ген (аллель), а також він домінантним або рецесивними. У зв'язку з цим виділяють такі основні типи успадкування: 1) аутосомно-домінантний; 2) аутосомно-рецесивний; З них окремо виділяють 4) обмежений підлогою аутосомний та 5) голандричний типи успадкування. Крім того, існує 6) мітохондріальне успадкування.
При аутосомно-домінантному типі успадкуванняаллель гена, що визначає ознака, знаходиться в одній з аутосом (нестатевих хромосом) і є домінантним. Така ознака виявлятиметься у всіх поколіннях. Навіть при схрещуванні генотипів Aa і aa він буде спостерігатися у половини потомства.
У випадку аутосомно-рецесивного типуознака може виявлятися в одних поколінь і виявитися в інших. Якщо батьки гетерозиготи (Aa), то вони є носіями рецесивного алелю, але мають домінантну ознаку. При схрещуванні Aa та Aa, ¾ нащадків матимуть домінантну ознаку, а ¼ рецесивну. При схрещуванні Aa і aa у ? рецесивний алель гена проявить себе у половини нащадків.
Автосомні ознаки проявляються з однаковою частотою в обох статей.
Зчеплене з підлогою домінантне успадкуваннясхоже на аутосомно-домінантне з однією лише різницею: у статі, чиї статеві хромосоми однакові (наприклад, XX у багатьох тварин це жіночий організм), ознака виявлятиметься вдвічі частіше, ніж у статі з різними статевими хромосомами (XY). Це пов'язано з тим, що якщо аллель гена знаходиться в X-хромосомі чоловічого організму (а у партнера такого алелі взагалі немає), то всі дочки будуть його володарями, і жоден із синів. Якщо ж володарем зчепленим зі статтю домінантною ознакою є жіночий організм, то ймовірність його передачі однакова обом статям нащадків.
При зчепленому зі статтю рецесивному типі успадкуваннятакож може спостерігатись проскок поколінь, як і у випадку аутосомно-рецесивного типу. Це спостерігається, коли жіночі організмиможуть бути гетерозиготами за цим геном, а чоловічі не несуть рецесивний аллель. При схрещуванні жінки-носія зі здоровим чоловіком у ½ синів проявиться рецесивний ген, а ½ дочок будуть носіями. У людини так успадковуються гемофілія та дальтонізм. Батьки ніколи не передають ген хвороби своїм синам (оскільки передають їм тільки Y-хромосому).
Аутосомний, обмежений підлогою, тип успадкуванняспостерігається, коли ген, визначальний ознака, хоч і локалізується в аутосомі, але проявляється лише в однієї зі статей. Так, наприклад, ознака кількості білка в молоці проявляється лише у самок. У самців він не активний. Спадкування приблизно таке ж як при зчепленому зі статтю рецесивному типі. Однак тут ознака може передаватися від батька до сина.
Голандричне успадкуванняпов'язано з локалізацією досліджуваного гена в статевому Y-хромосомі. Така ознака, незалежно від того домінантна вона чи рецесивна, проявиться у всіх синів і в жодної дочки.
Мітохондрії мають власний геном, що зумовлює наявність мітохондріального типу успадкування. Оскільки тільки мітохондрії яйцеклітини опиняються в зиготі, то мітохондріальне наслідування походить тільки від матерів (і до дочок і до синів).
АУТОСОМНО-ДОМІНАНТНИЙ ТИП СПАДЧЕННЯ
Приклади захворювань:синдром Марфана, гемоглобінопатія М, хорея Хантінгтона, поліпоз товстої кишки, сімейна гіперхолестеринемія, нейрофіброматоз, полідактилія.
Аутосомно-домінантний тип успадкуванняхарактеризується наступними ознаками:
· однакова частота патології в осіб чоловічої та жіночої статі.
· Наявність хворих у кожному поколінні родоводу, тобто. регулярна передача хвороби з покоління до покоління (так званий вертикальний характер розподілу хвороби).
· Імовірність народження хворої дитини дорівнює 50% (незалежно від статі дитини та кількості пологів).
· Неуражені члени сім'ї, зазвичай, мають здорових нащадків (оскільки немає мутантного гена).
Перелічені ознаки реалізуються за умови повного домінування(Наявність одного домінантного гена достатньо для розвитку специфічної клінічної картини захворювання). Так успадковуються у людини ластовиння, кучеряве волосся, карий колір очей та ін. При неповному домінуванні у гібридів буде виявлятися проміжна форма успадкування. При неповній пенетрантності гена хворі може бути над кожному поколінні.
АУТОСОМНО-РЕЦЕСИВНИЙ ТИП СПАДЧЕННЯ
Приклади захворювань:фенілкетонурія, шкірно-очний альбінізм, серповидно-клітинна анемія, адреногенітальний синдром, галактоземія, глікогенози, гіперліпопротеїнемія, муковісцидоз.
Аутосомно-рецесивний тип успадкуванняхарактеризується наступними ознаками:
· Рівна частота патології в осіб чоловічої та жіночої статі.
· Прояв патології у родоводі «по горизонталі», часто у сибсов.
· Відсутність захворювання у єдинокровних (діти одного батька від різних матерів) та єдиноутробних (діти однієї матері від різних батьків) братів та сестер.
· Батьки хворого, як правило, здорові. Це захворювання може виявлятися в інших родичів, наприклад у двоюрідних або троюрідних братів (сестер) хворого.
Поява аутосомно-рецесивної патології найбільш ймовірно при кровноспоріднених шлюбах за рахунок більшої ймовірності зустрічі двох подружжя, гетерозиготних по тому самому патологічному алелю, отриманому від їхнього спільного предка. Чим більший ступінь спорідненості подружжя, тим більша ймовірність. Найчастіше ймовірність успадкування хвороби аутосомно-рецесивного типу становить 25%, оскільки внаслідок тяжкості захворювання такі хворі або не доживають до дітородного віку, або не одружуються.
ЗЧЕПЛЕНЕ З ХРОМОСОМИЙ Х-ДОМІНАНТНЕ СПАДЧИНА
Приклади захворювань:одна з форм гіпофосфатемії – вітамін D-резистентний рахіт; хвороба Шарко-Марі-ТутаХ-зчеплена домінантна; рото-лице-пальцевий синдром типу I.
Ознаки захворювання:
· Уражені особи чоловічої та жіночої статі, але жінки в 2 рази частіше.
· Передача хворим чоловіком патологічного алелю всім дочкам і лише дочкам, але не синам. Сини одержують від батька хромосому Y.
· Передача хворий на жінку захворювання і синам, і дочкам з рівною ймовірністю.
· Більш тяжкий перебіг захворювання у чоловіків, ніж у жінок.
ЗЧЕПЛЕНЕ З ХРОМОСОМИЙ Х-РЕЦЕСИВНЕ СПАДЧИНА
Приклади захворювань:гемофілія А; гемофілія В; Х-зчеплена рецесивна хвороба Шарко-Марі-Тута; дальтонізм; м'язова дистрофія Дюшенна - Беккер; синдром Калльмана; хвороба Хантера (мукополісахаридоз типу II); гіпогамаглобулінемія брутонівського типу.
Ознаки захворювання:
· Хворі народжуються у шлюбі фенотипно здорових батьків.
· Захворювання спостерігається майже виключно у осіб чоловічої статі. Матері хворих – облігатні носії патологічного гена.
· Син ніколи не успадковує захворювання від батька.
· У носительки мутантного гена ймовірність народження хворої дитини дорівнює 25% (незалежно від статі новонародженої); ймовірність народження хворого хлопчика дорівнює 50%.
ГОЛАНДРИЧНИЙ, АБО ЗЧЕПЛЕНИЙ З ХРОМОСОМОЮ Y,
ТИП СПАДЧЕННЯ
Приклади ознак:іхтіоз шкіри, гіпертрихоз вушних раковин, надмірне зростання волосся на середніх фалангах пальців кистей, азооспермія.
Ознаки:
· Передача ознаки від батька всім синам і лише синам.
· Дочки ніколи не успадковують ознаку від батька.
· «Вертикальний» характер успадкування ознаки.
· Ймовірність успадкування осіб чоловічої статі дорівнює 100%.
МИТОХОНДРІАЛЬНЕ СПАДЧИНА
Приклади захворювань(мітохондріальні хвороби): атрофія зорового нерва Лебера, синдроми Лея (мітохондріальна міоенцефалопатія), MERRF (міоклонічна епілепсія), кардіоміопатія дилатаційна сімейна.
Ознаки захворювання:
· Наявність патології у всіх дітей хворої матері.
· Народження здорових дітей у хворого батька та здорової матері.
Зазначені особливості пояснюються тим, що мітохондрії успадковуються від матері. Частка батьківського мітохондріального геному в зиготі становить ДНК від 0 до 4 мітохондрій, а материнського геному - ДНК приблизно 2500 мітохондрій. До того ж, схоже, що після запліднення реплікація батьківської ДНК блокується.
При всьому різноманітті генних хвороб у їх патогенезі є загальна закономірність:початок патогенезу будь-якої генної хвороби пов'язано з первинним ефектом мутантного алелю- патологічним первинним продуктом (якісно або кількісно), який включається до ланцюга біохімічних процесів і призводить до формування дефектів на клітинному, органномуі організмовому рівні.
Патогенез хвороби на молекулярному рівнірозгортається в залежності від характеру продукту мутантного гена у вигляді таких порушень:
Синтез аномального білка;
Відсутність вироблення первинного продукту (зустрічається найчастіше);
Вироблення зменшеної кількості нормального первинного продукту (у разі патогенез відрізняється великою варіабельністю);
Вироблення надлишкової кількості препарату (такий варіант лише передбачається, але у конкретних формах спадкових захворювань ще виявлено).
Варіанти реалізації дії аномального гена:
1) аномальний ген → припинення синтезу іРНК → припинення синтезу білка → спадкова хвороба;
2) аномальний ген → припинення синтезу іРНК → спадкова хвороба;
3) аномальний ген із патологічним кодом → синтез патологічної іРНК → синтез патологічного білка → спадкова хвороба;
4) порушення включення та виключення генів (репресії та депресії генів);
5) аномальний ген → відсутній синтез гормонального рецептора → спадкова гормональна патологія.
Приклади одного виду генної патології:гіпоальбумінемія, афібриногенемія, гемофілія A (VIII фактор), гемофілія В (IX – Крістмас-фактор), гемофілія С (XI фактор – Розенталя), агаммаглобулінемія.
Приклади другого варіанта:альбінізм (дефіцит ферменту – тирозинази → депігментація); фенілкетонурія (дефіцит фенілаланін-гідроксилази → накопичується фенілаланін → продукт його метаболізму – фенілпіруват – є токсичним для ЦНС → розвивається олігофренія); алкаптонурія (дефіцит оксидази гомогентизинової кислоти → у крові, сечі, тканинах накопичується гомогентизиновая кислота → забарвлення тканин, хрящів); ензімопатична метгемоглобінемія (дефіцит метгемоглобінредуктази → накопичується метгемоглобін → розвивається гіпоксія); адреногенітальний синдром (одне з найчастіших спадкових захворювань людини: частота в Європі 1:5000, у ескімосів Аляски 1:400 – 1:150; дефект 21-гідроксилази → дефіцит кортизолу, накопичення андрогенів → у чоловіків – прискорений статевий розвиток, у жінок – вірилізація).
Приклад 3-го варіанта генної патології:М - гемоглобіноз (синтезується аномальний М-гемоглобін, який відрізняється від нормального А-гемоглобіну тим, що в позиції 58 α-ланцюга (або в позиції 63 β-ланцюга) гістидин замінений на тирозин → М-гемоглобін вступає в міцний зв'язок з киснем, не віддаючи його тканинам, утворює метгемоглобін → розвивається гіпоксія).
Приклад 4-ого варіанта:таласемія. Відомо, що в еритроцитах плода міститься особливий фетальний гемоглобін, синтез якого контролюється двома генами. Після народження дія одного з цих генів загальмовується та включається інший ген, що забезпечує синтез Нb А (95-98% гемоглобіну у здорових). При патології може спостерігатись персистенція синтезу фетального гемоглобіну (його кількість у здорових 1-2%). Hb S менш стабільний, ніж Нb А – тому розвивається гемолітична анемія.
Приклад 5-го варіанта:тестикулярна фемінізація Виявлено, що у осіб із таким захворюванням відсутні рецептори до тестостерону. Тому зародок чоловічої статі набуває рис, властивих жіночому організму.
Патогенез будь-якої спадкової хвороби у різних індивідів, хоча і подібний до первинних механізмів і етапів, формується строго індивідуально – патологічний процес, запущений первинним ефектом мутантного алелю, набуває цілісності із закономірними індивідуальними варіаціями залежно від генотипу організму та умов середовища.
Характеристики клінічної картинигенних хвороб обумовлені принципами експресії, репресії та взаємодії генів.
Виділяють такі Основні властивості генних захворювань:особливості клінічної картини; клінічний поліморфізм; генетична гетерогенність.У той самий час у одному захворюванні спостерігати всі загальні риси повному обсязі неможливо. Знання загальних рис генних хвороб дозволить лікарю запідозрити спадкову хворобу навіть у спорадичному випадку.
Особливості клінічної картини:
різноманіття проявів- патологічним процесом зачіпається кілька органів на первинних етапах формування хвороби;
різний вік початку хвороби;
прогредієнтність клінічної картини та хронічний перебіг;
Обумовлюються інвалідність з дитинства та скорочена тривалість життя.
Розмаїття проявів, залучення у патологічний процес багатьох органів прокуратури та тканин даної групи хвороб зумовлено тим, що первинний дефект локалізований у клітинних та міжклітинних структурах багатьох органів. Наприклад, при спадкових хворобах сполучної тканини порушено синтез специфічного кожної хвороби білка тій чи іншій волокнистої структури. Оскільки сполучна тканина є у всіх органах і тканинах, то й різноманітність клінічної симптоматики при цих хворобах – наслідок аномалії сполучної тканини у різних органах.
Вік початку хворобидля цієї групи захворювань практично не лімітований: від ранніх стадій ембріонального розвитку (вроджені вади) – до похилого віку ( хвороба Альцгеймера). Біологічна основа різного вікуПочаток генних хвороб полягає в строго тимчасових закономірностях онтогенетичної регуляції експресії генів. Причинами різного вікупочатку однієї й тієї хвороби можуть бути індивідуальні характеристики геному хворого. Дія інших генів на прояв мутантного ефекту може змінювати час розвитку хвороби. Небайдужі для часу початку дії патологічних генів та умови середовища, особливо у внутрішньоутробному періоді. Узагальнені дані про терміни клінічної маніфестації генних хвороб свідчать, що 25% усіх генних хвороб розвивається внутрішньоутробно, за перші три роки життя виявляється ще майже 50% генних хвороб.
Для більшості генних хвороб характерні прогредієнтність клінічної картиниі хронічна затяжна течія з рецидивами. Тяжкість хвороби "посилюється" у міру розвитку патологічного процесу. Первинна біологічна основацієї властивості - безперервність функціонування патологічного гена (або відсутність його препарату). До цього приєднуються підсилюючі патологічний процес вторинні процеси: запалення; дистрофії; порушення обміну речовин; гіперплазії.
Більшість генних хвороб протікає тяжко, призводить до інвалідизації в дитячому віці і скорочує тривалість життя. Чим важливіше місце займає моногенно детермінований процес у забезпеченні життєдіяльності, тим важчий у клінічному плані прояв мутації.
Поняттям "клінічний поліморфізм"об'єднуються:
Варіабельність: терміни початку захворювання; виразності симптоматики; тривалості однієї і тієї ж хвороби;
Толерантність до терапії.
Генетичні причини клінічного поліморфізму можуть бути обумовлені не тільки патологічним геном, а й генотипом загалом, тобто генотипним середовищем у вигляді генів-модифікаторів. Геном загалом функціонує як добре скоординована система. Разом із патологічним геном індивід успадковує від батьків комбінації інших генів, які можуть посилювати чи послаблювати дію патологічного гена. Крім того, у розвитку генної хвороби, як і будь-якої спадкової ознаки, має значення не тільки генотип, а й зовнішнє середовище. Цьому положенню є багато доказів клінічної практики. Наприклад, симптоматика фенілкетонурії у дитини важча, якщо під час її внутрішньоутробного розвитку в раціоні матері було багато продуктів, багатих фенілаланіном.
Існує поняття генетичної гетерогенності, що маскується під клінічний поліморфізм.
Генетична гетерогенністьозначає, що клінічна форма генної хвороби може бути обумовлена:
мутаціями у різних генах,кодують ферменти одного метаболічного шляху;
різними мутаціями в одному гені, що призводять до виникнення різних його алелів (множинні алелі)
Фактично в цих випадках йдеться про різні нозологічні форми, з етіологічної точки зору об'єднаних в одну форму у зв'язку з клінічною схожістю фенотипу Явище генетичної гетерогенності носить загальний характер, його можна назвати правилом, оскільки воно поширюється попри всі білки організму, включаючи як патологічні, а й нормальні варіанти.
Розшифрування гетерогенності генних хвороб інтенсивно продовжується у двох напрямках:
клінічному- чим точніше вивчений фенотип(аналіз клінічної картини хвороби), тим більше можливостей у відкритті нових форм хвороб, у підрозділі досліджуваної форми на кілька нозологічних одиниць;
генетичному- найбільш повну інформацію про гетерогенність клінічної форми хвороби дає метод ДНК-зондів(Сучасний метод аналізу генів людини). Віднесення гена до однієї або різним групамзчеплення, локалізація гена, його структура, сутність мутації – все це дозволяє ідентифікувати нозологічні форми.
Концепція генетичної гетерогенності генних хворобвідкриває багато можливостей у розумінні сутності окремих форм та причин клінічного поліморфізму, що вкрай важливо для практичної медицини та дає такі можливості: правильної діагностики; вибору методу лікування; медико-генетичного консультування.
Розуміння епідеміології генних хворобнеобхідно лікареві будь-якої спеціальності, оскільки у своїй практиці він може зіткнутися з проявами рідкісної спадкової хвороби в межах району або контингенту, що їм обслуговується. Знання закономірностей та механізму поширення генних хвороб допоможе лікареві своєчасно розробити заходи профілактики: обстеження на гетерогенність; генетичне консультування.
Епідеміологія генних хворобвключає в себе наступні відомості:
Про поширеність цих хвороб;
Про частоти гетерозиготного носійства та фактори, що їх зумовлюють.
Поширеність хвороби(або числа хворих) у популяціївизначається популяційними закономірностями: інтенсивністю мутаційного процесу; тиском відбору, який визначає плодючість мутантів та гетерозигот у конкретних умовах середовища; міграцією населення; ізоляцією; дрейфом генів. Дані щодо поширеності спадкових хвороб мають ще уривчастий характер з наступних причин: велика кількість нозологічних форм генних хвороб; їх рідкість; неповна клінічна та патологоанатомічна діагностика спадкової патології. Найбільш об'єктивна оцінка поширеності цих захворювань у різних популяціях - визначення їхньої кількості серед новонароджених, включаючи мертвонароджених. Загальна частота новонароджених із генними хворобами у популяціях загалом становить приблизно 1%, з них:
З аутосомно-домінантним типом успадкування – 0,5%;
З аутосомно-рецесивним – 0,25%;
Х-зчепленим – 0,25%;
Y-зчеплені та мітохондріальні хвороби зустрічаються вкрай рідко.
Поширеність окремих форм хвороб коливається від 1:500 (первинний гемохроматоз)до 1:100000 і нижче (Гепатолентикулярна дегенерація, фенілкетонурія).
Поширеність генної хвороби вважається:
Високий - якщо 1 хворий зустрічається на 10 000 новонароджених і частіше;
Середній – від 10 000 до 40 000;
Низька – дуже рідкісні випадки.
До групи поширенихвходить не більше 15 генних хвороб, але вони становлять майже 50% загальної частоти хворих із спадковою патологією.
Поширеність багатьох домінантних хворобвизначається переважно новими мутаціями. Репродуктивна функція у таких хворих знижена з біологічних та соціальних причин. Майже всі домінантні захворювання ведуть до зниження фертильності. Винятки становлять хвороби, що пізно починаються (хвороба Альцгеймера, хорея Гентінгтона); на момент їх клінічного прояви (35-40 років) дітонародження вже закінчується.
Поширеність рецесивних хворобвизначається частотою гетерозигот у популяції, яка у багато разів вища за частоту гомозигот за мутантним алелем. Накопичення гетерозигот у популяціях обумовлено їхньою репродуктивною перевагою порівняно з гомозиготами за нормальним і патологічним алелями. Населення всіх живих істот, не тільки людини, обтяжені рецесивними мутаціями. Ця загальнобіологічна закономірність було відкрито російським генетиком С.С. Четвериковим.
Відбір у будь-яких популяціях зумовлений диференціальною смертністю та плідністю особин з різними генотипами, що й призводить через кілька поколінь до різної концентрації алелей у популяціях. Оскільки відбір тісно пов'язаний із умовами навколишнього середовища, на цій основі виникають різні концентрації алелів у різних популяціях. Елімінація або переважне розмноження може спостерігатись залежно від пристосованості гетерозигот, нормальних або мутантних гомозигот до умов навколишнього середовища. У той же час необхідно звертати увагу на зниження тиску відбору у популяціях людини, що йде двома шляхами:
· поліпшення медичної та соціальної допомогихворим(особливо лікування спадкових захворювань) - призводить до того, що гомозиготи (наприклад, хворі на фенілкетонурію), які раніше не доживали до репродуктивного періоду, тепер не тільки живуть до 30-50 років і більше, а й одружуються, мають дітей. Отже, популяції поповнюються гетерозиготами за патологічними генами;
· планування сім'ї(Скорочення народжуваності до довільних величин, найчастіше 1-2 дитини) - змінює дію відбору у зв'язку з репродуктивною компенсацією. Суть цього явища в тому, що спадково обтяжені пари, у яких смертність дітей через спадкові хвороби підвищена, за рахунок більшої кількостівагітностей порівняно зі спадково необтяженими парами мають ту саму кількість дітей. Патологічні алелі в цих випадках матимуть більшу ймовірність для збереження та збільшення частоти, ніж за природної реалізації репродуктивних здібностей індивідів з різними генотипами.
На епідеміології генних хвороб відбивається і міграція населення- Неминучий супутник багатьох соціальних процесів. Вона зменшує або збільшує частоту носіїв патологічних генів у "донорських" та "реципієнтних" популяціях.
Кровноспоріднені шлюбимають особливо велике значення у поширеності рецесивних генних хвороб. Такі шлюби у різних етнічних групах можуть становити від 1 до 20 і навіть 30% (на рівні двоюрідних та троюрідних родичів). Біологічне значення наслідків кровноспоріднених шлюбів у тому, що вони істотно підвищується ймовірність народження потомства, гомозиготного по рецесивним патологічним генам. Рідкісні рецесивні генні хвороби зустрічаються переважно у дітей від таких шлюбів.
ПРИКЛАДИ ГЕННИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
До полігенних хвороб відносяться ущелина губи (ізольована або з ущелиною піднебіння), ізольована ущелина неба, вроджений вивих стегна, стеноз воротаря, дефекти нервової трубки (аненцефалія, хребетна ущелина), вроджені вади серця. 3. Генетичний ризик полігенних хвороб великою мірою залежить від сімейної схильності та від тяжкості захворювання у батьків. 4. Генетичний ризик значно знижується із зменшенням ступеня спорідненості. 5. Генетичний ризик полігенних хвороб оцінюють за допомогою таблиць емпіричного ризику. Визначити прогноз нерідко буває складно. В. Нещодавно завдяки досягненням молекулярної генетики були вивчені інші типи спадкування, відмінні від моногенного та полігенного. 1. Мозаїцизм – наявність в організмі двох або більше клонів клітин із різними хромосомними наборами. Такі клітини утворюються внаслідок хромосомних мутацій.
Тип успадкування аутосомно-домінантний. типи успадкування ознак у людини
Х-зчеплені рецесивні захворювання Однією з найчастіших і найважчих форм спадкових захворювань з Х-зчепленим успадкуванням є псевдогіпертрофічна м'язова дистрофія Дюшенна, що відноситься до групи нервово-м'язових захворювань. Вперше вона була описана 1868 р. Частота її становить 1:3000 -5000 хлопчиків. Захворювання обумовлено порушенням синтезу білка дистрофіну, ген якого локалізований у короткому плечі Х-хромосоми.
Основна симптоматика захворювання – прогресуюче наростання дистрофічних змін м'язів з поступовим знерухомленням хворого. У дітей до трирічного вікудіагностувати захворювання досить складно. Відомо, що ці діти дещо відстають у моторному розвитку на першому році життя, пізніше, ніж у нормі, починають сидіти, ходити.
Класична картина захворювання проявляється в дітей віком 3 - 5 років.
Аутосомно-домінантний тип успадкування
IX. 1). Прикладом може служити ахондроплазія - тяжка поразка скелета з вираженим укороченням кінцівок та збільшеним розміром голови (псевдогідроцефалія). При цьому у 80% хворих захворювання реєструється як спорадичний випадок, що є наслідком мутації, що виникла у зародкових клітинах одного з батьків. Дуже важливо ідентифікувати подібні випадки (нової мутації), оскільки ризик народження наступної хворої дитини на цій сім'ї вбирається у популяційний.
Загалом основними ознаками, що дозволяють запідозрити аутосомно-домінантний тип успадкування захворювання, є такі: 1) захворювання проявляється у кожному поколінні без перепусток.
Аутосомно-рецесивний тип успадкування
Увага
Найчастіше патології передає тип успадкування аутосомно-домінантний. Це моногенне успадкування однієї з ознак. Крім цього, хвороби можуть передаватися дітям аутосомно-рецесивним та аутосомно-домінантним типом спадкування, а також за мітохондріальною ознакою. Типи успадкування Моногенне успадкування гена може бути рецесивним та домінантним, мітохондріальним, аутосомним або зчепленим із статевими хромосомами.
При схрещуванні може вийти нащадки з самими різними типамиознак:
- аутосомно-рецесивними;
- аутосомно-домінантними;
- мітохондріальними;
- Х-домінантне зчеплення;
- Х-рецесивне зчеплення;
- У-зчеплення.
Різні типи успадкування ознак — аутосомно-домінантна, аутосомно-рецесивна та інші, здатні передавати різним поколінням мутантні гени.
Аутосомно-рецесивний тип успадкування захворювання
Інфо
Так, новими мутаціями зумовлено 80-90% всіх випадків ахондроплазії, 30-50% випадків нейрофіброматозу-1. Винятком із цього правила є хвороби з пізнім початком, коли до початку хвороби дітонародження вже закінчено. Для батьків дитини з новою мутацією, що виникла в статевій клітині одного з них, повторний ризик народження хворої дитини не перевищує популяційний, а для самої дитини дорівнює 50%.
Ймовірність виникнення домінантної мутації у статевій клітині в літніх батьків вища, ніж у молодих. Для розпізнавання аутосомно-домінантного типу успадкування найважливішими є такі ознаки: . ознака (хвороба) проявляється у кожному поколінні без перепусток (вертикальний тип успадкування), виключаючи випадки неповної пенетрантності (проявності) гена; .
При низькому рівні пенентрантності мутантний ген може виявлятися над кожному поколінні. Найчастіше тип успадкування аутосомно-домінантний передає захворювання з покоління до покоління. При цьому виді успадкування у хворої дитини один з батьків хворіє на те саме захворювання.
Однак, якщо в сім'ї хворіє лише один з батьків, а другий має здорові гени, то діти можуть і не отримати у спадок мутантний ген. Тип спадкування аутосомно-домінантний може передавати більше 500 різних патологій, серед них: синдром Марфана, Елерса-Данло, дистрофія, хвороба Реклінгхайзена, Гентінгтона. При вивченні родоводу можна простежити аутосомно-домінантний тип наслідування.
Приклади цього можуть бути різні, але найяскравіший – це хвороба Гентінгтона. Вона характеризується патологічними змінами нервових клітин у структурах переднього мозку.
Аутосомно домінантний та аутосомно рецесивний тип успадкування
Усі характерні ознаки нашого організму проявляються під впливом генів. Іноді за це відповідає лише один ген, але найчастіше буває, що одразу кілька одиниць спадковості несуть відповідальність за прояв тієї чи іншої ознаки. Вже науково доведено, що для людини прояв таких ознак, як колір шкіри, волосся, очей, ступінь розумового розвитку залежить від діяльності відразу безлічі генів.
Це спадкування зовсім не в точності підкоряється законам Менделя, а виходить далеко за його межі. Вивчення генетики людини як цікаво, а й важливо з погляду розуміння успадкування різних спадкових захворювань. Зараз вже досить актуальним стає звернення молодих пар до генетичних консультацій, щоб, проаналізувавши родовід кожного чоловіка, можна було б упевнено стверджувати, що дитина народиться здоровою.
Вступ
Важливо
Захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування клінічно виражене лише у випадку, коли обидві аутосоми є дефектними за цим геном. Поширеність хвороб, успадкованих за аутосомно-рецесивним типом, залежить від частоти народження рецесивного алелю в популяції. Найчастіше рецесивні спадкові хвороби зустрічаються в ізольованих етнічних групах, а також серед населення з високим відсотком близьких родинних шлюбів.
- Медична генетика
- Тарантул В.З.
Тлумачний біотехнологічний словник. Російсько-англійська. – М.: Мови слов'янських культур, 2009. – 936 с. - ISBN 978-5-9551-0342-6.
Типи успадкування хвороб
За аутосомно-рецесивним типом успадковується абсолютна більшість спадкових захворювань обміну речовин (ферментопатій). Найбільш частими та значущими в клінічному відношенні є такі хвороби з аутосомно-рецесивним типом спадкування, як муковісцидоз (кістофіброз підшлункової залози), фенілкетонурія, адреногенітальний синдром, багато форм порушення слуху чи зору, хвороби накопичення. На сьогоднішній день відомо більше 1600 аутосомно-рецесивних захворювань. Основні методи їх попередження - медико-генетичне консультування сімей та допологова діагностика (у разі захворювань, для яких розроблено методи внутрішньоутробної діагностики). Аутосомно-рецесивні хвороби формують значну частину генетичного сегрегаційного вантажу за рахунок високої частоти патологічного алелю в популяції.
Аутосомно-домінантний та аутосомно-рецесивний тип успадкування
Найчастіше в клінічній практиці зустрічаються такі моногенні захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування: сімейна гіперхолестеринемія, гемохроматоз, синдром Марфана, нейрофіброматоз 1-го типу (хвороба Реклінгхаузена), синдром Елерса-Данло, міотонічна дистрофія, ахондроплазія. На рис. IX.6 зображено родовід, характерний для аутосом-но-домінантного типу успадкування. Типовим римером ауто-сомно-домінантного захворювання є синдром Марфана - генералізоване ураження сполучної тканини. Хворі на синдром Марфана високого зросту, у них довгі кінцівки та пальці, характерні зміни скелета у вигляді сколіозу, кіфозу, викривлення кінцівок. Часто уражається серце, характерною ознакоює підвивих кришталика очі. Інтелект таких хворих зазвичай збережено.
Аутосомно-рецесивні захворювання виявляються лише у гомозигот, які отримали по одному рецесивному гені від кожного з батьків. Захворювання може повторюватися у сибсів пробанда, але іноді зустрічається і в бічних гілках родоводу. Характерним для аутосомно-рецесивних захворювань є шлюб типу Аа х Аа (обидва батьки здорові, але носії мутантного гена) (рис. 1Х.8).
Імовірність народження хворої дитини (аа) у шлюбі двох гетерозиготних носіїв мутантного гена становить 25%. Діти з рецесивними захворюваннями мають, як правило, фенотипно здорових батьків, і лише після народження хворої дитини ретроспективно можна встановити генотип батьків та визначити прогноз для майбутніх дітей. Приклад родоводу з аутосомно-рецесивним типом успадкування патології наведено на рис. 1Х.9. У популяції зустріч двох носіїв рідкісного аутосомно-рецесивного гена - нечаста подія, проте ймовірність його значно зростає у разі спорідненості подружжя. Саме тому рецесивні захворювання часто проявляються у кровноспоріднених шлюбах (рис. IX.10). За аутосомно-рецесивним типом успадковується абсолютна більшість спадкових захворювань обміну речовин (ферментопатій). Найбільш частими і значущими в клінічному відношенні є такі хвороби з аутосомно-рецесивним типом успадкування, як муковісцидоз (кістофіб троянд підшлункової залози), фенілкетонурія, адреногенітальний синдром, багато форм порушення слуху чи зору, хвороби накопичення.
На сьогоднішній день відомо понад 1600 аутосомно-рецесивних захворювань. Основні методи їх попередження - медико-генетичне консультування сімей та допологова діагностика (у разі захворювань, для яких розроблено методи внутрішньоутробної діагностики). Аутосомно-рецесивні хвороби формують значну частину сегрегаційно-
Го генетичного вантажу за рахунок високої частоти патологічного алелю в популяції (табл. IX.2).
Для виникнення рідкісних аутосомно-рецесивних захворювань характерні такі умови:
1) батьки хворої дитини, як правило, здорові;
2) хлопчики та дівчатка хворіють однаково часто;
3) повторний ризик народження дитини з аутосомно-рецесивним захворюванням становить 25%;
4) відзначається «горизонтальний» розподіл хворих у родоводі, тобто пацієнти частіше зустрічаються в рамках одного сибства;
5) спостерігається збільшення частоти хворих дітей у групах батьків, пов'язаних спорідненістю, причому чим рідше аутосомно-рецесивне захворювання зустрічається у популяції, тим частіше хворі походять із кровноспоріднених шлюбів.